Jorgosz Karagunisz a görög futball mintapéldánya odahaza: kemény, lelkes, de egyszerű játékával, megbízhatóságával és taktikai fegyelmével szimbólummá vált. Manapság játékát már a legendás görög középpályáséhoz, Mimisz Domazoszéhoz hasonlítják.

Az ifjú „Gyurka” a Panathinaikosz ifjúsági akadémiáján ismerkedett meg az alapokkal. 18 éves volt, amikor kölcsönadták az athéni Apollonnak, ahol két éven keresztül is alapember volt és nagyon jól játszott. A zöldek visszahívták őt, és 1998-tól stabil csapattagnak számított. Bekerült az U21-es válogatottba is, sőt, ő volt a csapatkapitánya az Eb-ezüstös társaságnak. Egy év múlva már a felnőttek között is bemutatkozhatott a Salvador elleni mérkőzésen, és néhány vb-selejtezőn is kerettag volt. A Panával odahaza nem tudták megállítani az Olympiakosz hazai egyeduralmi törekvéseit, de dobogós helyeiknek köszönhetően rendre játszhattak a BL-ben. 2003-ra már stabil válogatottnak mondhatta magát, így az újabb bajnoki ezüst után az Internazionaléhez igazolt, ahol Grigorisz Georgatosz után ő lett a klub második görög játékosa.

A Serie A-ban természetesen főleg a kispadot koptatta a hihetetlen erős konkurencia miatt (szélen Dejan Sztankovics, Andy van der Meyde, Okan és Kily González, középen Emre, Matías Almeyda, Sabri Lamouchi, Cristian Zanetti), de az Eb-selejtezők közül haton szerepet kapott, sőt, a portugáliai kontinensbajnokságon „felülhetett ő is Európa trónjára”. Karagunisz lőtte a legelső gólt a tornán, ez volt a kontinensbajnokságok 350. találata! A nyáron barátját, a honfitárs Lamprosz Hutoszt is leigazolta mellé a klub, így legalább volt kivel társalognia a kispadon. A cseresorban eltöltött évad után (osztályzatainak átlaga valamivel jobb volt a hatosnál), amikor is elnyerte itáliai karrierje első klubcímét, egy Olasz Kupát, tagja volt a németországi Konföderációs-kupán lebőgő görög válogatottnak is.

Mivel Roberto Mancini mester sem látott sok esélyt számára a csapatba kerülésre Edgar Davids távozásával sem, ingyen elengedték őt a bajnoki címvédő portugál Benficába, akikkel 2008-ig írt alá szerződést. Tucatnyi Eb-selejtezőn szerepelt a csapatkapitány, majd a tornán az első két mérkőzésen lelkesen, az utolsón szürkén futballozott. Még az Eb előtti évben hazatért a Panathinaikoszhoz, és nem sokkal később követte őt Konsztantinosz Kacuranisz, akivel a válogatottban is alkotja a középpálya középső tandemjét. A bajnokságban különösen a végjátékban parádézik, hiszen 2008-ban és 2009-ben is ő lett a rájátszás gólkirálya.

2009 szeptemberében meg is hosszabbították kontraktusát 2012-ig, lejártakor 35 éves lesz. A csapat egyik legjobbjaként segítette duplához a Panát a 2009–2010-es idényben.